Tổng quan về nghiên cứu triển khai gần đây các chất chống u từ các thuốc thảo mộc Trung Quốc
Nguyễn Gia Chấn – Viện Dược liệu
(Nhận bài ngày 24 tháng 12 năm 2004)
Summary
Review on recent development of antitumor agents from Chinese herbal medicines.
A series of low molecular compounds from Chinese herbal medicines which have proved to be, in some cases, highly effective especially in tumor therapy, is presented in Part I of this review, including alkaloids, diterpenes, flavones, indigoid bisindoles. These natural compounds have relatively low toxicities in contrast to synthetic agents used in cancer chemotherapy. The mechanisms of action of these compounds are manifold, consisting of reactions with DNA bases, intercalation in DNA, inhibition of topoisomerases, inhibition of protein kinases, induction of apoptosis etc…
Trải qua hàng ngàn năm kinh nghiệm sử dụng, các thuốc thảo mộc Trung Quốc được coi như nguồn nguyên liệu phong phú để khám phá các thuốc mới. Trong quá trình nghiên cứu các chất chữa bệnh mới, nhiều hợp chất với các dạng cấu trúc và cơ chế tác dụng mới đã được phân lập từ nguồn nguyên liệu này. Những năm gần đây, một số dược thảo Trung Quốc và những hoạt chất của chúng đã được báo cáo là có tác dụng chống thay đổi hình thái (antineoplastic) và độc tế bào cả trên nghiên cứu thực nghiệm và thử lâm sàng. Cơ chế chống thay đổi hình thái và độc tế bào của các hợp chất này bao gồm sự xen kẽ trong ADN, sự ức chế các enzym topoisomerase ADN và các kinase protein, sự giáng hoá tế bào (apoptosis), sự liên kết cộng hoá trị với các enzym có tầm quan trọng về sinh học và một số cơ chế khác. Các hợp chất thiên nhiên này thường tương đối ít độc so với các chất tổng hợp. Dưới đây là tóm tắt một số phát hiện quan trọng nhất về các hợp chất chống thay đổi hình thái và độc tế bào có trọng lượng phân tử thấp (Phần I) và trọng lượng phân tử cao (Phần II-sẽ đăng ở số sau) từ các thuốc thảo mộc Trung Quốc.
Phần i. các hợp chất chống u phân tử thấp
Các alcaloid
Các alcaloid phenanthridin :
Lycobetain (ungeremin, AT-1840), một alcaloid phenanthridin bậc bốn phân lập từ một số cây thuộc họ Thuỷ tiên (Amaryllidaceae), như Lycoris radiata Herb. (1) đã được báo cáo là có tính chống thay đổi hình thái và có tác dụng trong điều trị lâm sàng ung thư cổ, ung thư buồng trứng, ung thư dạ dày và một số ung thư khác (2,3). Đáp ứng chung trong 233 trường hợp ung thư đã được báo cáo là khoảng 35%. Không có tác dụng không mong muốn có ý nghĩa về độc hại tuỷ bào, tim và gan (2).
Trong nghiên cứu thực nghiệm, đã phát hiện lycobetain ức chế sự sinh trưởng của các dòng tế bào khối u KB (4) và S180 (5) in vitro và có tác dụng có ý nghĩa đối với carcinoma cổ trướng Ehrlich, viêm gan cổ trướng, bệnh bạch cầu L1210 và P388, carcinoma phổi Lewis và sarcoma cổ trướng Yoshida ở chuột nhắt hoặc chuột cống. Trên chuột nhắt trụi lông có mang các mô ghép khác loài (xenograft) ung thư dạ dày người, lycobetain kéo dài sự sống và làm giảm kích thước khối u. Hơn nữa, còn thể hiện tác dụng diệt tế bào trực tiếp đối với các tế bào ung thư dạ dày in vitro ngay cả ở nồng độ thấp và làm ngừng các tế bào carcinoma trong pha G2/M (6).
Một nghiên cứu về tương tác của lycobetain với AND của tuyến ức bê đã phát hiện lycobetain xen kẽ với những cặp AND co bản, đặc biệt cặp GC (7). Lycobetain không liên kết cộng trị với AND (8).
Gần đây, đã phát hiện lycobetain có tính độc đối với các topoisomerase I và II, và ức chế mạnh sự sinh trưởng của các xenograft khối u người in vitro và in vivo (9).
Lycobetain có cấu trúc liên quan với lycorin, một alcaloid phenanthridin và là thành phần chủ yếu của các loài thuộc họ Amaryllidaceae. Oxy hoá lycorin sẽ thu được lycobetain với hiệu suất cao (2). Lycorin đã được chứng minh là có tính độc tế bào và có tác dụng ức chế cao in vitro với một số dòng tế bào khối u ở người (10); cơ chế độc tế bào của lycorin cũng khác cơ chế của lycobetain.
Các alcaloid benzo[c] phenanthridin :
Trong số các alcaloid này, nitidin, fagaronin và ethoxychelerythrin là những thành phần chính trong rễ cây Xuyên tiêu - Zanthoxylum nitidum (Roxb.) DC., họ Cam (Rutaceae) (11); dược liệu này (Radix Zanthoxyli- Liangmianzhen)) được ghi trong Dược điển Trung Hoa (12). Chelerythrin, chelidonin và một alcaloid benzo[c] phenanth-ridin, sanguinarin là những thành phần chủ yếu trong toàn cây Chelidonium majus L. họ Thuốc phiện (Papaveraceae), một dược thảo được dùng trong các nước châu Âu và Trung Quốc (13).
Nitidin có hoạt tính chống thay đổi hình thái đối với bệnh bạch cầu L1210 và P388, carcinoma phổi Lewis, và u hắc sắc tố (melanoma) B16 ở chuột nhắt (14). Nó làm tăng thời gian sống của chuột nhắt được cấy khối u cổ trướng Ehrlich , làm giảm kích cỡ và chỉ số nguyên phân của các tế bào khối u, và ức chế sự tổng hợp ADN và ARN trong khối u (15). Ethoxychelerythrin cũng thể hiện hoạt tính ức chế đối với các tế bào carcinoma cổ trướng Ehrlich (16). Clorur nitidin được dùng điều trị lâm sàng bệnh bạch cầu tuỷ bào mãn tính rất có hiệu quả (17).
Nitidin và fagaronin được báo cáo là liên kết với ADN tuyến ức của bê bằng sự xen kẽ (18) và có tính độc đối với topoisomerase I và II (19). Nitidin làm ổn định mạnh phức chất thứ cấp cộng trị tạo thành giữa topoisomerase I với AND (11). Nitidin ức chế topoisomerase II ở nồng độ cao hơn khi ức chế topoisomerase I. Cơ chế chống u của fagaronin cũng được khẳng định là do sự ức chế các topoisomerase (20).
Chelerythrin được báo cáo là một chất ức chế kinase C protein (21). Nó cũng thể hiện hoạt tính độc tế bào đối với một loạt các dòng carcinoma tế bào vảy (squamous cell) ở người kháng tia xạ và kháng hoá chất. Các tế bào carcinoma trải qua quá trình giáng hoá một cách nhanh chóng sau khi xử lý với chelerythrin in vitro (22).
Sanguinarin là chất ức chế mạnh chất xúc tác siêu phân tử của kinase A protein gan chuột cống, nhưng là chất ức chế tương đối yếu đối với kinase C protein (23). Sanguinarin ức chế mạnh sự sinh trưởng của tế bào sừng ở người (24). Nó làm giảm, tuỳ thuộc nồng độ, khả năng sống của các tế bào A431 carcinoma biểu bì ở người ở nồng độ thấp hơn đối với tế bào sừng biểu bì ở người bình thường.
Các alcaloid protoberberin:
Giống như benzo[c]phenanthridin, protoberbe-rin cũng là hệ 4 vòng nhưng có một dây nối no. Các alcaloid protoberberin xuất hiện trong rất nhiều cây, bao gồm cả cây thuốc. Berberin là alcaloid protoberberin được nghiên cứu nhiều nhất. Các dược liệu có chứa berberin và các alcaloid protoberberin được ghi trong Dược điển Trung Hoa là thân rễ cây Hoàng liên - Coptis chinensis Franch., C. deltoidea C.Y. Cheng et Hsiao, hoặc C. teeta Wall. - họ Hoàng liên (Ranunculaceae), Caulis Mahoniae (Ganglaomu), thân cây Mahonia healei (Fort.) Carr., hoặc Mahonia fortunei (Lindl.) Fedde - Họ Hoàng liên gai (Berberidaceae) và vỏ thân cây Phellodendron chinense Schneid. hoặc P. amurense Rupr. (Hoàng bá) - họ Cam (Rutaceae).
Berberin được báo cáo là có tính độc tế bào có ý nghĩa đối với một số dòng tế bào ung thư ở người, các tế bào bệnh bạch cầu ở chuột nhắt P388 (25), và dòng tế bào thần kinh đệm ở chuột cống 9L (26). Gần đây, dịch chiết thân rễ hoàng liên và berberin được báo cáo là có tác dụng ức chế có ý nghĩa sự tăng sinh của sáu dòng tế bào ung thư vòm họng in vitro, tuỳ thuộc nồng độ (27).
Nghiên cứu trên tế bào u gan cho thấy berberin có tác dụng ức chế sự sinh trưởng của tế bào HepG2 của u gan ở người. Điều trị bằng berberin đã gây ra sự giảm sút có ý nghĩa phân đoạn pha S của các tế bào HepG2, và sự ngăn cản các tế bào ung thư dạ dày trong pha G2/M (28). Các tế bào ung thư vòm họng được xử lý với dịch chiết thân rễ hoàng liên đã thể hiện sự tích tụ ở pha Go/G1 và sự giảm tương đối của pha S (27). Tác dụng phụ thuộc nồng độ của berberin cũng được báo cáo đối với chu kỳ tế bào và sự giáng hoá ở tế bào Balb/c3T3 (29). Berberin điều chỉnh sự biểu hiện gen K-Ras2 hướng xuống kết hợp với sự biệt hoá hình thái học trong các tế bào carcinoma phôi ở người (30). Hơn nữa, berberin và một số alcaloid protoberberin liên quan đã gây sự giáng hoá trong các tế bào tuyến ức chuột nhắt (31) và trong các tế bào HL-60 bệnh bạch cầu tiền tuỷ bào (32). Berberin cũng được phát hiện là chất gắn kết bộ ba gen trội của ADN (33) và làm tăng tính độc tế bào in vitro của các chất chống u dùng trong lâm sàng, như các nucleotid (34) và nitrosourea (35). Berberin cũng được báo cáo đã điều chỉnh sự biểu hiện của chất vận chuyển kháng đa thuốc (pgp-170) hướng lên trong các dòng tế bào ung thư của hai dòng ung thư miệng (KB, OC2), hai dòng ung thư dạ dày (SC-M1, NUGC-3) và hai dòng ung thư kết tràng (COLO 205, CT 26) (36, 37).
Chất berberrubin được tạo thành bằng phản ứng loại methyl của berberin, đã được phát hiện có tính độc tế bào cao đối với các dòng tế bào bệnh bạch cầu P388, bệnh bạch cầu L1210, u hắc sắc tố B16 và một số dòng tế bào ung thư khác ở người (38). Berberrubin hoạt động như một chất ức chế mạnh topoisomerase II in vitro.
Thử nghiệm cắt đứt ADN điều tiết bởi topoisomerase II đã chứng minh berberrubin đầu độc enzym này bằng cách ổn định các phức chất enzym-ADN. Berberrubin gây sự cắt đứt ADN ở vị trí đặc hiệu và tuỳ thuộc nồng độ.
Các dẫn chất 1,4-benzoquinon :
Từ hạt Iris pallasii var. chinensis - họ La dơn (Iridaceae) đã phân lập được irisquinon A, một dẫn chất 1,4-benzoquinon với một mạch nhánh béo chưa no (39). Hạt của I. pallasii var. chinensis được dùng trong y học dân gian Trung Quốc làm chất điều hoà tính hữu thụ (thụ thai) và được dùng
chữa các bệnh ác tính.
Irisquinon A được phát hiện có tính độc tế bào và chống tạo khối u. Trong các mô ghép khác loài khối u chuột nhắt, chất này thể hiện hoạt tính ức chế sự sinh trưởng đối với ung thư cổ U14 và carcinoma Ehrlich bằng tiêm phúc mạc và đối với sarcoma lympho bằng tiêm phúc mạc và cho uống (40).
Tác dụng nhậy cảm tia xạ của irisquinon A được phát hiện in vitro đối với các dòng tế bào ung thư U14, S-180V, HeLa, đối với các dòng tế bào ung thư vú Ma 7373 ở chuột nhắt, và đối với carcinoma tuyến chất nhầy ruột người ở chuột nhắt trụi lông (41). Cơ chế của tác dụng này được xác định là do sự ức chế tiêu thụ oxy và suy kiệt glutathion trong tế bào khối u (41). Trong thử nghiệm lâm sàng trên 558 bệnh nhân ung thư phổi và ung thư vòm họng hoặc ung thư di căn bề mặt trong quá trình xạ trị có uống irisquinon A đã làm giảm có ý nghĩa kích thước khối u và kéo dài thời gian sống của bệnh nhân (40).
Các dẫn chất 1,4-benzoquinon liên quan đã được phân lập từ cây thuốc Trung Quốc Ardisia japonica (Thunb.) Bl. - họ Đơn nem (Myrsinaceae). Một trong số đó là Embelin, một đẫn chất 2,5-dihydroxy-1,4-benzoquinon với một mạch nhánh no.
Embelin được phát hiện có hoạt tính chống u có ý nghĩa ở chuột cống đối với sarcoma dạng sợi nội tại gây bởi methylcholanthren và có tác dụng kéo dài sự sống của chuột. Trong một nghiên cứu in vitro, embelin với dòng tế bào sarcoma dạng sợi đã cho thấy sự giảm các mức thymidin và glutathion của tế bào khối u, tuỳ thuộc nồng độ (42).
Các diterpen
Các diterpen Rabdosia :
Nhiều loài Rabdosia - họ Hoa môi (Lamiaceae) gốc ở Trung Quốc được dùng trong y học dân gian làm thuốc chống u và chống viêm. Nhiều công trình nghiên cứu về thành phần hoá học của lá và thân cùng hoạt tính sinh học của chúng đã được tiến hành trên nhiều loài Rabdosia, đặc biệt là Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara. Các diterpen, như oridonin và ponicidin, đều là dẫn chất của kauran. Các diterpen trong các loài Rabdosia đã được phát hiện là những chất độc tế bào (43).
650 bệnh nhân carcinoma vòm họng đã được
điều trị kết hợp hoá trị liệu với dịch chiết Rabdosia rubescens hoặc R. rubescens cùng các thuốc cổ truyền khác. Kết quả : 40 bệnh nhân đã sống được 5 năm (6,15%), 32 sống được 6 năm, 23 sống quá 10 năm, và 5 sống quá 15 năm. PC-SPES, một đơn thuốc gồm 8 dược thảo trong đó có R. rubescens đã được thử nghiệm điều trị ung thư tuyến tiền liệt với kết quả là đã làm giảm có ý nghĩa kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) trong huyết thanh bệnh nhân. Nói chung, oridonin và ponicidin đã được thử nghiệm lâm sàng điều trị ung thư vòm họng (44).
Oridonin đã được báo cáo là có tính độc tế bào đối với carcinoma cổ trướng Ehrlich và bệnh bạch cầu L1210 ở chuột nhắt sau khi tiêm phúc mạc. Trong những nghiên cứu in vitro, oridonin thể hiện tác dụng ức chế sự tăng sinh dòng tế bào carcinoma tuyến dạ dày ở người (MGc80-3) và dòng tế bào ung thư vòm họng (CaEs-17). Dịch chiết Rabdosia rubescens thể hiện tác dụng độc tế bào đối với các tế bào A2780 ung thư buồng trứng ở người nhậy cảm cisplatin. Oridonin được phát hiện ức chế in vitro sự tổng hợp ADN, ARN và protein trong tế bào L1210, tuỳ thuộc nồng độ. Tác dụng ức chế sự tổng hợp ADN và ARN nhanh nhưng thuận nghịch, còn ức chế tổng hợp protein thì mạnh và kéo dài (45). Nhiều diterpen có cấu trúc liên quan oridonin cũng đã được báo cáo là có hoạt tính độc tế bào và chống u.
Các quassinoid :
Quả chín của cây Sầu đâu cứt chuột (nha đảm tử) - Brucea javanica (L.) Merr. - họ Thanh thất (Simaroubaceae) được ghi trong Dược điển Trung Hoa, làm thuốc chữa sốt rét, kiết lỵ, bệnh ngoài da (hột cơm và chai chân, tay). Một số các quassinoid diterpen đặc trưng bởi liên kết epoxy giữa vị trí 13 và 20 và nhóm hydroxy ở vị trí 5, đã được phân
lập từ quả của cây B. javanica. Bruceantin và brusatol là hai đại diện quan trọng của các thành phần có hoạt tính chống bệnh bạch cầu này (46).
Bruceantin được phát hiện có hoạt tính chống bệnh bạch cầu. Bruceantin thể hiện tác dụng ức chế sự sinh trưởng in vivo và in vitro đối với một loạt các dòng tế bào khối u nhưng không thể hiện tác dụng có ý nghĩa trên lâm sàng đối với các khối u rắn.
Ngược lại, gần đây nhũ tương dầu của quả Brucea javanica đã được báo cáo là có hiệu lực trên lâm sàng. Trong số 35 bệnh nhân ung thư dạ dày-ruột non đang di căn được điều trị bằng nhũ tương dầu, 24 bệnh nhân (46%) đã thể hiện sự giảm kích thước khối u và cải thiện các triệu chứng lâm sàng (47). Thử nghiệm lâm sàng trên 68 bệnh nhân ung thư phổi di căn vào não điều trị bằng nhũ tương dầu 10% kết hợp với xạ trị đã cho kết quả cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống trung bình (15 tháng) so với số bệnh nhân chỉ điều trị bằng chiếu xạ (10 tháng) (48). Điều trị lâm sàng bằng tiêm tĩnh mạch nhũ tương dầu đã cải thiện chứng tăng huyết áp trong sọ do di căn não của ung thư phổi gây ra (49).
Các flavon
Các flavon Scutellaria :
Rễ cây Hoàng cầm - Scutellaria baicalensis Georgi - họ Hoa môi (Lamiaceae) có chứa một số flavon (baicalein, wogonin và baicalin) và các wogonosid. Rễ hoàng cầm là một vị thuốc cổ truyền được ghi trong Dược điển Trung Hoa (50).
Baicalein và baicalin đã được báo cáo có hoạt tính ức chế sự sinh trưởng đối với các dòng tế bào u gan ở người PLC/PRF/5 và Hep-G2 cũng như dòng tế bào ung thư tuyến tụy BxPC-3 (51). Tác dụng độc tế bào của baicalein, baicalin, và wogonin cũng được thể hiện đối với các dòng tế bào ung thư bàng quang ở người KU-1 và Ej-1, và dòng tế bào ung thư bàng quang ở chuột nhắt MBT-2. Ba chất này đã ức chế sự tăng sinh in vitro , tuỳ thuộc liều dùng, trong số đó baicalin là chất mạnh nhất (52). Baicalein, baicalin, wogonin, wogonossid và neobaicalein đã ức chế sự sinh trưởng của các dòng tế bào khối u ở người LXFL529L (carcinoma phổi tế bào lớn) và HL60.
Baicalein ức chế mạnh topoisomerase II của ADN, có thể do làm ổn định chất trung gian enzym-ADN cộng trị trong một phức chất bậc ba. Baicalein cũng ức chế sự tăng sinh của ba dòng tế bào carcinoma tế bào gan ở người (53) . Gần đây, đã phát hiện baicalein cũng ức chế topoisomerase I bằng cách làm ổn định một phức chất có thể bị cắt dứt khác. Sự hình thành phức chất có thể bị cắt đứt có thể góp phần vào hoạt tính ức chế sự sinh trưởng tế bào của các flavon đối với các dòng tế bào khối u ở người (54). Baicalin cũng được phát hiện có tính ức chế sự tăng sinh tế bào và gây ra sự tự chết trong nhiều dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt (55).
Baicalein ức chế mạnh sự tăng sinh tế bào bệnh bạch cầu lympho T. Hoạt tính kinase tyrosin của protein trong tế bào bệnh bạch cầu lympho T ở người đã bị giảm có ý nghĩa bởi baicalein (56).
Baicalein cũng có tính ức chế hoạt tính của các phosphodiesterase (PDE) của cAMP.
Baicalein ức chế mạnh sự sinh trưởng dòng tế bào carcinoma vú ở người MDA-MB-435 và hoạt động mạnh hơn các flavon phân lập từ các quả citrus bao gồm hesperetin và naringenin. Baicalein và các flavon tương ứng cũng ức chế sự tăng sinh của các tế bào ung thư vú ở người MCF-7; sự ức chế đã không thuận nghịch khi cho thêm estrogen (57). Baicalein và wogonin đã ức chế mạnh oxidase xanthin chứng tỏ chúng có thể có ích cho sự thuyên giảm các u não, vì các mức huyết thanh của oxidase xanthin tăng lên trong mô của các u não. Baicalein đã ngăn chặn sự xâm nhập in vitro và sự di căn in vivo của các tế bào u hắc sắc tố ở chuột nhắt như một chất ức chế a-glucosidase (58).
Các polymethoxy flavon :
Quả và quả chưa chín của Citrus aurantium L. - họ Cam (Rutaceae) và các giống cây trồng của nó được ghi trong Dược điển Trung Hoa. Chúng có chứa polymethoxy flavon như tangeretin, nobiletin, sinenserin và auranetin.
Các polymethoxyflavon này được phát hiện có phổ rộng về hoạt tính sinh học. Tangeretin, nobiletin và các polymethoxyflavon liên quan đã được báo cáo có hoạt tính chống tăng sinh đối với một số dòng tế bào khối u, và gây sự biệt hoá tế bào HL-60 in vitro, tuỳ thuộc nồng độ (59).
Các indigo Bisindol
Trong những năm 60 của thế kỷ trước, các nhà khoa học Trung Quốc đã bắt đầu nghiên cứu các hoạt chất trong bài thuốc đã được cấp patent “Danggui Longwei Wan”, chống bệnh bạch cầu có hiệu quả. Bài thuốc này có 11 vị trong đó có Indigo naturalis. Hoạt tính chống bệnh bạch cầu đã được phát hiện có liên quan tới indirubin, một thành phần thứ yếu trong Indigo naturalis (60).
Indirubin là một dẫn chất bisindol với liên kết 3,2’-, trong khi indigo và isoindigo bisindol có liên kết 2,2’- và 3.3’-, theo thứ tự tương ứng. Trong các nghiên cứu thực nghiệm, indirubin đã ức chế carcinoma phổi Lewis ở chuột nhắt và sarcoma W256 ở chuột cống trắng (61).
Bệnh nhân bạch cầu tuỷ bào mãn tính được điều trị bằng indirubin cho kết quả đáp ứng chung 87%, kéo dài thời gian sống là 31,5 tháng, không có phản ứng phụ (62).
Nhiều dẫn chất indirubin N-thế , dẫn chất acyl indirubin, oxim indirubin và indirubin halogen hoá đã được tổng hợp và thử nghiệm, đều là những chất chống biến đổi hình thái mạnh. Một số dẫn chất thế halogen đã được báo cáo là có tác dụng kháng u đối với L7212 ở chuột nhắt và sarcoma W256 ở chuột cống trắng cao hơn indirubin. Chất có hoạt tính mạnh nhất là 5-iodoindirubin (63).
Các dẫn chất bisindol với liên kết 2,2’- , 3.3’- hay 3,2’- đã được so sánh tác dụng đối với sự tổng hợp protein và acid nucleic. Chúng đều tạo thành phức chất với ADN tuyến ức bê và ức chế sự tổng hợp protein và acid nucleic trên các tế bào sarcoma W256 in vitro. Các dẫn chất isoindigo đã thể hiện tính ức chế cao nhất đối với sự tổng hợp ADN trong tế bào ung thư và trong hệ không có tế bào (cell-free), trong khi các dẫn chất indigo có hoạt tính thấp nhất (64). N-methylisoindigo (meisoindigo) mạnh hơn indirubin đối với sarcoma W256 ở chuột cống trắng. Điều đó gợi cho thấy sự hấp thu đã được cải thiện của meisoindigo là một trong những nguyên nhân chủ yếu làm tăng hoạt tính kháng u so với indirubin (65).
Tài liệu tham khảo
1. Owen TY…A new antitumor substance-lycobetain (AT-180). Ko Hsueh Tung Pao 1976; 21:285-7. 2. He HN… Structure-activity relationship study of the new anticancer drug lycobetain (AT-1840). Acta Pharmaceutica Sinica 1989; 24: 302-4. 3. Xu B. Pharmacologic study of several anticancer agents of natural origin. Proceedings of Intern Summit on Drugs from Natural Products. October 9-12,1995 Beijing, China : Vol 1. 4. Ghosal S….Chemical constituents of Amaryllidaceae. XXVI,The role of ungeremine in the growth-inhibiting and cytotoxic effects of lycorin : evidence and speculation. Planta Medica 1988:114-6. 5. Wang X W….Cytotoxicity of hydroxy-camptothecin and four other antineoplastic agents on KB cells. Acta Pharmacologica Sinica 1987; 8: 86-90. 6. Wu YL…. The cytocidal effect of AT-1840 and parvovirus H-1 on gastric cancer cells. Shanghai Medical Journal 1988; 11:683-8. 7. Liu J….Characteristics of the interaction of lycobetain with DNA. Acta Pharmacologica Sinica 1989; 10:437-42. 8. Liu J…Effects of lycobetain on chromatin structure and activity of murine hepatoma cells. Science in Chinese Series B 1990; 33:1459-65. 9. Barthelems HU…Lycobetain acts as a selective topoisomerase II beta poison and inhibits the growth of human tumor cells. British Journal of Cancer 2001; 85:1585-91. 10. Hua DH…Anticancer activities of 2,5,8,9 substitued 6-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahydrophenanthridines on multidrug-resistant phenotype cells. Anticancer research 1997; 17A:1435-41. 11. Fang SD…. Inhibitors of DNA topoisomerase I isolated from the roots of Zanthoxylum nitidum. Journal of Organic chemistry 1993; 58:5025-7. 12. The Pharmacopoea of the PR China; Vol I Ed 2000 Chemical Industrial Press, Beijing, PR China. 13. Colombo ML….Pharmacological activities of Chelidonium majus L. (Papaveraceae). Pharmacological Research 1996; 33:127-34. 14. Stermitz FR….Synthesis and biological activity of some antitumor benzophenanthridinium salts. J. of Medicinal chemistry 1975; 18: 708-13. 15. Fan YJ….Effect of nitidine chloride on the life cycle of Ehrlich ascites carcinoma cells in mice. Acta Pharmacologica Sinica 1981; 2: 46-9. 16. Wang MH. Isolation of antitumor alkaloids from Zanthoxylum nitidum and structural study of its alkaloid C. Chinese Pharmaceutical Bulletin 1981; 16:48. 17. Zhu DY. Recent advances on the active components in Chinese medicines. Abstracts of Chinese medicines (Hong Kong) 1987; 1: 251-286. 18. Kubova N…. Binding propertie sof nitidine and its indenoisoquinoline analog with DNA. Studia Biophysica 1986; 114: 251-6. 19. Gatto B…. Identification of topoisomerase I as the cytotoxic target of the protoberberine alkaloid coralyne. Cancer Research 1996; 56: 2795-800. 20. Chen YZ….The formation anf crystal structure of dihydronitidine and discussion of anticancer mechanism of nitidine cation. Science in China Series B 1992; 35: 1101-9. 22. Chmura SJ….In vivo and in vitro activity of protein kinase C inhibitor chelerythrine chloride induces tumor cell toxicity and growth delay in vivo. Clinical Cancer Research 2000; 6: 737-42. 23. Wang BH…. Inhibition of eukaryote protein kinases by isoquinoline and oxazine alkaloids. Planta Medica 1997; 62: 4491-4. 24. Vavreckova C….Benzophenanthridine alkaloids of Chelidonium majus. II. Potent inhibitory action against the growth of human keratinocytes. Planta Medica 1996; 62: 491-4. 25. Dai JR….Studies on Indonesian plants. V. Cytotoxic constituents of the roots of the Indonesian medicinal plant Fibrurea choroleuca. Phytotherapy Research 11993; 7: 290-4. 26. Chen KT….Effect of berberine alone or in combination with argon ion laser treatment on the 9L rat glioma cell lines. Cancer Letters 2000; 148: 19-25. 27. Iizuka N…. Inhibitory effect of Coptidis Rhizoma and berberine on the proliferation of human esophageal cancer cell lines. Cancer Letters 2000; 148: 19-25. 28. Lin HL…Submicromolar paclitaxel induces apoptosis in human gastric cancer cells at early G1 phase. Anticancer Research 1998; 18: 3443-9. 29. Yang IW…. Dose-dependent effects of berberine on cell cycle pause and apoptosis in Balb/c 3T3 cells. Naunyn-Schmiedebergs Archives of Pharmacology 1996; 354: 102-8. 30. Chang KS….Berberine-induced morphologic differentiation and down-regulation of c-Ki-ras2 protooncogene expression in human teratocarcinoma cells. Cancer Letters 1990; 55: 1033-8. 31. Miura N….Inhibition of thymocyte apoptosis by berberine. Biochemical Pharmacology 1997; 53: 1315-22. 32. Kuo CL….Berberine complex with DNA in the berberine-induced apoptosis in human leukemic HL-6o cells. Cancer Letters 1995; 93: 193-200. 33. Ren J…Sequence and structural selectivity of nucleic acid binding ligands. Biochemistry 1999; 338: 16067-75. 34. Lee SJ…Enhanced cytotoxicity of berberine and some anticancer nucleotides against tumor cell lines. Archives of Pharmacal Research 1995; 18: 138-9. 35. Zhang RX….Laboratory studies of berberine used alone and in combination with 1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea to treat malignan brain tumor. Chinese Medicinal journal 1990; 103: 658-65. 36. Lin HL….Berberine modulates expression of mdr 1 gene product and the responses of digestive track cancer cells to Paclitaxel. British J. of Cancer. 1999; 81: 416-22. 37. Lin HL… Up-regulation of multidrug resistance transporter expression by berberine in human and murine hepatoma cells. Cancer 1999; 85: 1937-42.38. Dai JR….Studies on Indonesian Plants. V. Cytotoxic constituents of the roots of the Indonesian medicinal plant Fibraurea chloroleuca. Phytotherapy Research 1993; 7: 290-4. 39. Xia GC….Resource utilization and herbal study of “malinzi” (Iris lactea Pall. Var. chinensis). Acta Pharmaceutica Sinica 1985; 20: 316-9. 40. Li DH….Antitumor effect and toxicity of irisquinone. Acta Pharmacologica Sinica 1981; 2: 131-4. 41. Li WM….Radiosensitizing effect of an active principle Iq7611 fom the seed of Iris lactea var. chinensis. Tumor 1987; 7: 97-9. 42. Chitra M…. (3H)-thymidine uptake and lipid peroxidation by tumor cells on embelin treatment : an in vitro study. Oncology 1995; 52: 66-8. 43. Yuan K….New method for preparing oridonin by column chromatography. China J. of Chinese Materia medica 1997; 22: 478-80, 511. 44. Lou FC….Natural antineoplastic compound and their structure-activity relationships. J. of Nanjing College of Pharmacy 1986; 17: 152-9. 45. Wang MY…. Autoradiographic study on the effects of oridonin on DNA, RNA and protein synthesis of leukemia L 1210 cells. Acta pharmacologica Sinica 1987; 8:164-5. 46. Hall IH….Antitumor agents. XLII. Comparison of antileukemic activity of helenalin, brusatol and bruceantin and their esters on different strains of P 388 lymphocytic leukemic cells. J. of Pharmaceutical Sciences 1981; 70: 1147-50. 47. Cheng JH….Therapeutic analysis of treatment of recurent metastatic gastrointestinal carcinomas in 35 patients with Brucea javanica emulsion “Yandanziyou”. Chinese Traditional Patent Medicine 1991; 13: 21-2. 48. Wang ZQ. Combined therapy of brain metastasis in lung cancer. Chinese J. of Integrated Traditional and Western Medicine 1992; 12: 609-10. 49. Lu JB…..Experimental study on effect of Brucea javanica oil emulsion on rabbit intracanial pressure. Chinese J. of Integrated Traditional and Western Medicine 1994; 14: 610-11. 50. Tomimory T…. On the flavonoid constituents from the roots of Scutellaria baicalensis Georgi. I. Yakugaku Zashi 1982; 102: 388-91. 51. Motoo Y….Antitumor effects of saikosaponins, baaicalin and baicalein on human hepatoma cell lines. Cancer Letters 1994; 86: 91-5. 52. Kishimoto T. Antitumor effects of scutellariae radix and its components baicalin, and wogonin on bladder cancer cell lines. Urology 2000; 55: 951-5. 53. Matsuzaki Y….Cell death induced by baicalein in human hepatocellular carcinoma cell lines. Japanese Journal of Cancer Research 1996; 87: 1170-7. 54. Austin CA….Site specific DNA cleavage by mammalian DNA topoisomerase induced by novel flavone and catechin derivatives. Biochemical J. 1992; 282: 883-9. 55. Chan FL….Induction of apoptosis in prostate cancer cell lines by a flavonoid, baicalin. Cancer Letters 2000; 1160: 219-28. 56. Huang HC…. Effects of baicalein and esculetin on transduction signals and growth factor expression in T-lymphoid leukemia cells. European J. of Pharmacology 1994; 268: 3-8. 57. So FV…..Inhibition of human breast cancer cell proliferation and delay of mammary tumorigenesis by flavonoids and citrus juices. Nutrition and Cancer 11996; 26: 167-81. 58. Umezawa K. Inhibition of experimental metastasis by enzyme inhibitors from microorganisms and plants. Advances in enzyme regulation 1996; 36: 267-81. 59. Kawaii S….Effect of Citrus flavonoids on HL-60 cell differentiation. Anticancer Research 1999; 19(A) : 1261-9. 60. Institute of Haematology, Chinese Academy of Medical Sciences. Clinical studies of Dang Gui Lu Hui Wan in the treatment of CML. Chinese J. of Internal Medicine 1979; 15: 86-8. 61. Ji XJ….Studies on the antineoplastic effect and toxicity of synthetic indirubin. Acta pharmaceutica Sinica 1981; 16: 146-8. 62. Qian LS….Observation on the long period effect of indirubin in the treatment of 57 cases of chronic myelogenous leukemia. Chinese J. of Haematology 1991; 12: 125-7. 63. Zeng QT….Antitumor activities of indirubin derivatives. Chinese Traditional and Herbal Drugs 1982; 13: 24-30. 64. Wu KM….Potential antileukemic agents synthesis of derivatives of indirubin, indigo and isoindigotin. Acta Pharmaceutica Sinica 1985; 20: 821-6. 65. Ji XJ….Pharmacological studies of meisoindigo : absorption and mechanism of action. Biomedical and Invironmental Scciences 1991; 4: 332-7. 66. Weici Tang …Recent development of antitumor agents from Chinese herbal medicines. Part I. Low molecular compounds. Planta Medica 2003; 69 : 97-108.
(Nguồn tin: )